Протипухлинні препарати та імуномодулятори. Фармакокінетика Трастузумаб емтанзин при внутрішньовенному (в/в) введенні кожні 3 тижні показав лінійну фармакокінетику серед доз від 2,4 до 4,8 мг/кг; у пацієнтів, які отримували дози менші або рівні 1,2 мг/кг, був швидший кліренс. У пацієнтів у дослідженні TDM4370g/BO21977, які отримували трастузумаб емтанзин 3,6 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні, середня максимальна концентрація препарату в сироватці (Cmax) досягалася 83,4 (±16,5) мкг/мл. , після внутрішньовенного введення, центральний об'єм розподілу трастузумабу емтанзину становив 3,13 л та приблизно відповідав об'єму плазми. Очікується, що трастузумаб емтанзин піддається дисиміляції за допомогою розщеплення білків у клітинних лізосомах без значного залучення ізоферментів цитохрому Р450. середні максимальні рівні DM1 у циклі 1 після внутрішньовенного введення препарату були значно нижчими і становили в середньому 4,61±1,61 нг/мл. Лабораторні дослідження метаболізму в мікросомах печінки людини припускають, що DM1, компонент трастузумабу емтанзину, метаболізується переважно CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5. На підставі популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, після внутрішньовенного введення трастузумабу емтанзину у пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, кліренс дорівнював 0,68 л/день, а період напіввиведення (Т1/2) становив приблизно 4 дні. Після повторного внутрішньовенного вливання кожні 3 тижні накопичення трастузумабу емтанзину не спостерігалося. На підставі популяційного ФК аналізу (n=671), маса тіла, альбумін, сума найбільшого діаметра цільових вогнищ за КООСО (RECIST), HER2 ECD, вихідні концентрації трастузумабу та АСТ були ідентифіковані як статистично значні коваріати для ФК параметрів трастузумубу. Однак магнітуда ефекту коваріат на вплив трастузумабу емтанзину передбачає, що за винятком маси тіла, у каваріату будь-який клінічно значущий ефект на вплив трастузумабу емтанзин малоймовірний. Тому доза на основі маси тіла в 3,6 мг/кг кожні 3 тижні без корекції для інших коваріат вважається за доцільну. У неклінічних дослідженнях катаболіти трастузумабу, включаючи DM1, Lys-MCC-DM1 та MCC-DM1, в основному виводяться з жовчю та, у мінімальних кількостях, із сечею. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів Популяційний фармакокінетичний аналіз трастузумабу емтанзину показав, що раса не впливає на фармакокінетику трастузумабу емтанзину. Оскільки більшість пацієнтів у клінічних дослідженнях трастузумабу емтанзину були жіночої статі, вплив статі на фармакокінетику трастузумабу емтанзину офіційно не оцінювалося. Популяційний фармакокінетичний аналіз трастузумабу емтанзину показав, що вік не впливає на фармакокінетику трастузумабу емтанзину.Значної різниці у фармакокінетиці трастузумабу емтанзину серед пацієнтів віком 75 років (n=16) не спостерігалося. Популяційний фармакокінетичний аналіз трастузумабу емтанзину показав відсутність впливу кліренсу креатиніну на фармакокінетику трастузумабу емтанзину. до 59 мл/хв, n=53) нирковою недостатністю була схожою з такою у пацієнтів з нормальною нирковою функцією (КК ≥90 мл/хв, n = 361). /хв) обмежені (n=1), тому зробити висновок з дозування неможливо. Дослідження фармакокінетики препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Фармакодинаміка Кадсила - вибірково взаємодіє з позаклітинним доменом рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2) кон'югат моноклонального антитіла - гуманізований анти-HER2 імуноглобулін IgG1 - трастузумаб, з'єднаний ковалентним зв'язком з інгібуючою мікроканальці речовиною DM1 лінкер МСС (4-[N-малеімідометил] циклогексан-1-карбоксилат). Емтанзин відноситься до комплексу MCC-DM1. Кон'югація DM1 з трастузумабом наділяє цитотоксичний агент селективністю щодо пухлинних клітин з гіперекспресією HER2, таким чином підвищуючи внутрішньоклітинну доставку DM1 безпосередньо до пухлинних клітин.При зв'язуванні з HER2 трастузумаб емтанзин піддається опосередкованій рецептором інтерналізації та подальшій лізосомальній деградації, призводячи до вивільнення DM1-містящих цитотоксичних катаболітів (переважно, лізин-МСС-DM1). Кадсила має механізми дії як трастузумабу, так і DM1: Як і з усіма терапевтичними білками, існує можливість розвитку імунної відповіді на трастузумаб емтанзин.Серед 836 пацієнтів із шести клінічних досліджень, протестованих на кількох тимчасових точках на реакцію антитілоутворення до досліджуваного препарату (АІП) Кадсила, у 44 пацієнтів (5,3%) проба на антитіла до Кадсили була позитивною на одній або більше тимчасових точках після використання препарату; у 28 із цих пацієнтів були негативні вихідні зразки. Клінічна значущість утворення антитіл до трастузумабу емтанзину наразі невідома. Результати оцінки імуногенності у високій мірі залежать від кількох факторів, включаючи чутливість та специфічність аналізу, методологію аналізу, обробку та хронометраж відбору проб, супутні лікарські препарати та основне захворювання. З цих причин порівняння частоти виникнення антитіл до Кадсилі з частотою виникнення антитіл до інших препаратів може вводити в оману. Метастатичний рак молочної залози (МРМЗ): Кадсила як монотерапія показана для лікування пацієнтів з HER-2 позитивним неоперабельним місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, які отримували попереднє лікування трастузумабом та таксанами. Для запобігання помилкам важливо перевіряти етикетки флакона, щоб переконатися, що препарат, що готується і вводиться - це Кадсила (трастузумаб емтанзин), а не трастузумаб. Терапію препаратом Кадсила слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних пацієнтів. У пацієнтів, яких лікують препаратом Кадсила, має бути HER-2 позитивний статус пухлини, визначений як бал 3+ за тестом імуногістохімії (ІГХ) або співвідношення ≥2,0 щодо гібридизації in situ, оцінені за допомогою валідованого методу дослідження З метою поліпшення відстеження біологічних лікарських засобів, слід розбірливо вказувати торгове найменування продукту, що вводиться в історії хвороби пацієнта. Заміщення будь-яким іншим біологічним лікарським засобом вимагає згоди лікаря. Відновлення та розведення препарату Кадсила повинно проводитися медичним працівником. Приготований розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендована доза препарату Кадсила дорівнює 3,6 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Початкова доза вводиться у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. утворення можливого підшкірного інфільтрату під час введення препарату Якщо попередні інфузії переносилися добре, наступні дози можна вводити у вигляді 30-хвилинних інфузій, і пацієнтів необхідно спостерігати під час інфузії та протягом щонайменше 30 хвилин після інфузії. Швидкість введення препарату Кадсила слід уповільнити або взагалі перервати інфузію, при розвитку інфузійних реакцій. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Безпека та ефективність препарату у дітей віком до 18 років не були встановлені. Недостатньо даних для встановлення безпеки та ефективності Кадсила у пацієнтів віком 75 років та старших. Див.розділ «Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів». Безпека та ефективність препарату у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлені. Несвоєчасний прийом чергової інфузії або пропущена доза
Якщо запланована доза пропущена, її слід ввести якнайшвидше; не слід чекати на наступний запланований цикл. Графік прийому слід відрегулювати, щоб зберегти тритижневий інтервал між дозами. Інфузію можна вести зі швидкістю, яку пацієнт переніс при останній інфузії. Корекція дози Контроль за симптоматичними побічними явищами може вимагати тимчасового переривання, зниження дози або припинення введення препарату згідно з настановами, наведеними в Таблицях 1-5. Дозу препарату не слід підвищувати знову після того, як виконано зниження дози. Таблиця 1. Графік зниження доз Перше зниження дози Друге зниження дози Необхідність подальшого зниження дози Таблиця 2. Корекція дози у разі підвищення рівня трансаміназ (АЛТ/АСТ) Корекція дози не потрібна Зупинити лікування доти, доки рівень АСТ/АЛТ не відновиться до Ступеня ≤2, а потім знизити дозу на один рівень. Припинити введення препарату АЛТ = аланінтрансаміназа; АСТ = аспартатамінотрансфераза; ВГН = верхня межа норми. Таблиця 3. Корекція дози при гіпербілірубінемії Зупинити лікування до тих пір, поки рівень загального білірубіну не відновиться до Ступеня ≤1, а потім продовжити лікування в попередній дозі. Зупинити лікування до тих пір, поки рівень загального білірубіну не відновиться до Ступеня ≤1, а потім знизити дозу на один рівень Припинити введення препарату Таблиця 4. Корекція дози при тромбоцитопенії Зупинити лікування доти, доки кількість тромбоцитів не відновиться до ≤ Ступеня 1 (≥75,000/мм3), а потім продовжити лікування в колишній дозі Зупинити лікування доти, доки кількість тромбоцитів не відновиться до ≤ Ступеня 1 (≥75,000/мм3), а потім знизити один рівень дози. Таблиця 5. Корекція дози при дисфункції лівого жялиночка ФВЛШ від 40% до ≤45% та зниження дорівнює ≥10% пунктів від вихідного рівня ФВЛШ від 40% до ≤45% і зниження дорівнює
Припинити введення препарату Припинити введення препарату. Повторити оцінку ФЗЛЗ через 3 тижні. Якщо ФВЛШ
Припинити введення препарату. Повторити оцінку ФЗЛЗ через 3 тижні. Якщо ФВЛШ не відновився до 10% пунктів від вихідної лінії, припинити введення препарату Повторити оцінку ФЗЛЗ через 3 тижні. Дозування у спеціальних груп пацієнтів Корекція дози для пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлена. У пацієнтів зі слабким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція початкової дози не потрібна. Потенційна необхідність коригування дози у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути визначена через недостатність даних. Безпека та ефективність препарату у пацієнтів із печінковою недостатністю вивчені не були. Приготування концентрату слід проводити в асептичних умовах та дотримуватись відповідних правил приготування хіміотерапевтичних лікарських препаратів. Відновлений продукт не містить консервантів та призначений лише для разового використання. Невикористана кількість розчину підлягає знищенню. Відновлений концентрат перед введенням необхідно візуально оглянути на наявність твердих частинок і зміни кольору. якщо відновлений концентрат містить видимі частинки, а також якщо він каламутний або змінив свій колір. Приготування розчину для інфузії: Необхідно розрахувати необхідний об'єм концентрату на основі дози 3,6 мг/кг трастузумабу емтанзину/кг маси тіла (див. розділ Корекція дози): Маса тіла (кг) х доза (мг/кг) 20 мг/мл (концентрація відновленого розчину) Відповідну кількість концентрату набирають з флакона і додають до 250 мл 0,45% або 0,9% фізіологічного розчину. Не слід використовувати розчин декстрози (5%). 0,22 мікрона. Якщо для інфузії використовується 0,9% фізіологічний розчин, потрібен вбудований фільтр з поліефірсульфоном (ПЕС) у 0,22 мікрона. Як тільки розчин підготовлений, слід негайно почати інфузію. струшувати розчин під час зберігання. Не слід використовувати розчин декстрози (5%) для приготування розчину, оскільки він спричинює агрегацію білка. Трастузумаб емтанзин не слід розбавляти чи змішувати з іншими препаратами. Клінічні дослідження Безпека препарату була оцінена у клінічних дослідженнях більш ніж у 880 пацієнтів. Нижче наведено дані про побічні ефекти, про які повідомлялося у зв'язку з використанням препарату Кадсила у клінічних дослідженнях. У цьому розділі використовувалися такі категорії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до
Відхилення лабораторних показників
Спостерігалися такі відхилення у результатах лабораторних методів дослідження: Спеціальних досліджень щодо вивчення лікарських взаємодій препарату Кадсила за участю людей не проводилося. Лабораторні дослідження метаболізму на мікросомах печінки людини дозволяють припустити, що DM1, компонент трастузумабу емтанзину, метаболізується, переважно, за допомогою CYP3A4 і, меншою мірою, за допомогою CYP3A5. DM1 не індукує та не інгібує опосередкований Р450 метаболізм у лабораторних умовах. Слід бути обережними при призначенні препарату Кадсила спільно з потужними інгібіторами CYP3A. У пацієнтів, яких планується призначення препарату Кадсила, має бути підтверджений HER2-позитивний статус пухлини, оцінений або гіперекспресією білка HER2, або ампліфікацією гена. У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень, включаючи пневмоніт, що іноді веде до гострого респіраторного дистрес-синдрому або смертельного результату. Ознаки та симптоми включають задишку, кашель, стомлюваність та інфільтрати у легенях. У пацієнтів із встановленим діагнозом інтерстиціальної хвороби легень або пневмоніту лікування препаратом рекомендується відмінити. Пацієнти з задишкою у стані спокою, через ускладнення пухлини на пізній стадії та супутніх захворювань, можуть перебувати в групі підвищеного ризику легеневих ускладнень. У клінічних дослідженнях гепатотоксичність виявлялася переважно у формі безсимптомного підвищення рівня трансаміназ у сироватці (ступінь 1-4).Підвищення рівня трансаміназ було зазвичай скороминущим з досягненням піку підвищення рівня на 8-й день після терапії з подальшим відновленням до ступеня 1 або менше до наступного циклу. Також спостерігався кумулятивний ефект. Пацієнти з підвищеним рівнем трансаміназ здебільшого відновлювалися до ступеня 1 або норми протягом 30 днів після останньої дози. Крім того, у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі порушення функції гепатобіліарної системи, включаючи регенеративну вузлову гіперплазію печінки, іноді зі смертельним результатом. Випадки могли бути пов'язані також із супутніми захворюваннями та/або супутнім прийомом інших препаратів з відомим гепатотоксичним потенціалом. Слід контролювати показники функції печінки перед початком лікування та перед введенням кожної дози препарату. Рекомендації щодо модифікації дози при підвищеному рівні трансаміназ у сироватці та рівня загального білірубіну описані в розділі «Спосіб застосування та дози». Вплив препарату на пацієнтів з рівнем трансаміназ, що перевищує більш ніж у 2,5 рази верхню межу норми, або з рівнем загального білірубіну, що перевищує більш ніж у півтора рази перед початком лікування, не вивчався. При рівні трансаміназ у сироватці, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, та рівні загального білірубіну, що перевищує ВГН більш ніж у 2 рази, лікування препаратом слід відмінити. У пацієнтів, які отримували препарат Кадсила, після біопсії печінки спостерігалися випадки регенеративної вузлової гіперплазії (УРГ) печінки. УРГ – рідкісне захворювання печінки, що характеризується поширеною доброякісною трансформацією печінкової паренхіми у невеликі регенеративні вузли; УРГ може призвести до нетиротичної портальної гіпертензії.Діагноз УРГ підтверджується лише методом гістологічного вивчення біоптату. Діагноз УРГ необхідно розглядати у всіх пацієнтів з клінічними симптомами портальної гіпертензії та/або цирозоподібної картини на комп'ютерній томографії (КТ) печінки, але з нормальними рівнями трансаміназ, без інших проявів цирозу. При постановці діагнозу УРГ лікування препаратом Кадсила скасовують. Дисфункція лівого шлуночка Пацієнти, які одержують лікування препаратом Кадсила, перебувають у групі підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка. У пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до показників нижче 40%. У зв'язку з цим наявність в анамнезі симптоматичної застійної серцевої недостатності (ЗСН) є потенційним фактором ризику. Слід проводити стандартне обстеження серцевої функції (ехокардіограма або радіоізотопна вентрикулографія (РІВГ) до початку та регулярно (наприклад, кожні три місяці) під час лікування).
Вплив препарату Кадсила на пацієнтів зі скасуванням трастузумабу через розвиток інфузійних реакцій (ІР) в анамнезі вивчено не було. Призначення препарату Кадсила таким пацієнтам не рекомендовано. У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток інфузійних реакцій, що характеризуються одним або більше з наступних симптомів – гіперемія, озноб, пропасниця, задишка, гіпотонія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія. Загалом симптоми були важкими і в більшості пацієнтів ці дозволялися протягом періоду від кількох годин до 1 дня після припинення інфузії. У пацієнтів з тяжкими інфузійними реакціями лікування препаратом Кадсила скасовують.У разі розвитку загрозливого життя інфузійної реакції лікування препаратом скасовують. Пацієнтів слід уважно спостерігати щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої інфузії. У клінічних дослідженнях спостерігалися реакції гіперчутливості, включаючи тяжкі анафілактоїдні реакції. Препарати для усунення таких реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги повинні бути доступні для невідкладного використання. У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток у пацієнтів тромбоцитопенії. У більшості пацієнтів розвивалася тромбоцитопенія 1 або 2 ступеня (≥50,000/) з досягненням піку на 8-й день і зазвичай знижується до ступеня 0 або 1 (≥75,000/мм3) на момент введення наступної запланованої дози. Частота виникнення та ступінь тяжкості тромбоцитопенії була вищою у пацієнтів азіатської раси. Є повідомлення про кровотечі зі смертельними наслідками. У клінічних дослідженнях повідомлялося про важкі випадки геморагічних явищ, включаючи крововилив у головний мозок; ці явища не залежали від етнічної власності. У деяких випадках пацієнти також отримували антикоагуляційну терапію. У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки периферичної нейропатії, переважно 1 ступеня, переважно сенсорної. У пацієнтів з периферичною нейропатією 3 або 4 ступеня терапію тимчасово припиняють до зниження тяжкості симптомів до 2 ступеня. Пацієнтів слід регулярно спостерігати щодо розвитку ознак/симптомів нейротоксичності. У клінічних дослідженнях спостерігалися реакції на фоні екстравазації. Реакції зазвичай були легкими та включали еритему, слабкість, подразнення шкіри, біль чи припухлість у місці інфузії.Ці реакції спостерігалися найчастіше протягом 24 годин після інфузії. Методів спеціального лікування під час екстравазації не розроблено. За місцем введення препарату слід ретельно спостерігати щодо можливого розвитку підшкірного інфільтрату. Клінічні дослідження за участю вагітних жінок, а також дослідження з вивчення репродуктивної та віддаленої токсичності не проводились. Трастузумаб, компонент препарату Кадсила, при введенні вагітній жінці може завдати ембріону шкоди або спричинити його загибель. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки олігогідрамніону, іноді пов'язаного зі смертельною гіпоплазією легені, у вагітних жінок, які отримують трастузумаб. Дослідження майтансину на тваринах (близько пов'язаний хімічний структурний елемент того ж класу майтанзиноїдів, що і DM1), дозволяють припустити потенційну тератогенну та ембріотоксичну дію DM1. Введення препарату вагітним жінкам не рекомендується. У разі настання вагітності пацієнтка повинна негайно повідомити про це свого лікаря. Пацієнтки дітородного віку Пацієнткам слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції на час лікування препаратом Кадсила та протягом 7 місяців після завершення лікування. Період грудного вигодовування
Невідомо, чи виділяється Кадсила із грудним молоком. Жінкам слід припинити годування груддю перед початком лікування Кадсилом. Відновлення грудного вигодовування можливе через 7 місяців після завершення лікування. Особливості впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортним засобом чи потенційно небезпечними механізмами Дослідження щодо впливу препарату на можливість керування автомобілем та потенційно небезпечними механізмами не проводились. Слід враховувати можливість розвитку побічних реакцій під час зайняття цими видами діяльності. Є повідомлення про випадки передозування в період лікування, в основному пов'язаних із тромбоцитопенією, а також одного летального результату. У випадку смерті пацієнт отримував препарат у дозі 6 мг/кг і помер приблизно через 3 тижні після передозування; причина смерті та причинно-наслідковий зв'язок із препаратом Кадсила встановлені не були. Відомого антидоту немає. У разі передозування пацієнта слід уважно спостерігати, призначаючи симптоматичне лікування. Форма випуску
та упаковка По 100 і 160 мг препарату поміщають у флакони безбарвного скла типу 1, закупорені пробкою з бутилкаучуку з покриттям з фтористого полімеру та алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою «flip-off». По 1 флакону разом з інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами поміщають у пачку з картону. При температурі від 2 до 8 °С. Чи не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці! Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці ДСМ Фармасьютікалс Інк., Грінвілл, США DSM Pharmaceuticals Inc., 5900 Martin Luther King Jr Highway Greenville, North Carolina 27834 USA Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Базель, Швейцарія Пакувальник Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцарія F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland Адреса організації, яка приймає на території Республіки Казахстан претензії від споживачів щодо якості товару та відповідальної за фаркмаконагляд:
050000, м. Алмати, вул. Кунаєва, 77 Бізнес-центр "Park View Office Tower", 15 поверх Тел.: + 7 (727) 321 24 24 Факс: + 7 (727) 321 24 25 e-mail: [email protected], [email protected] CDS v.5.0, 24 November 2014 Кадсила - ліки від раку, які перешкоджають зростанню та поширенню ракових клітин в організмі. Кадсила використовується для лікування HER2-позитивного раку молочної залози. Кадсила використовується як при ранньому раку молочної залози, так і при раку молочної залози, що поширився на інші частини тіла (метастатичний). Кадсилу призначають після того, як інші ліки від раку були випробувані безуспішно. Кадсилу не слід застосовувати замість герцептину (трастузумабу). Зверніться за невідкладною медичною допомогою, якщо у вас є ознаки алергічної реакції на Кадсилу: кропив'янка; утруднене дихання; набряк обличчя, губ, язика чи горла. Під час ін'єкції можуть виникнути побічні ефекти. Негайно повідомте свою особу, яка здійснює догляд, якщо ви відчуєте холод, запаморочення, лихоманку або пітливість, сором у грудях, прискорене серцебиття або утруднене дихання. Негайно зателефонуйте своєму лікарю, якщо у вас: Copyright © 2000-2023 Drugslib.com.Кадсила (100 мг)
Фармакологічні властивості
Показання до застосування
Спосіб застосування та дози
Побічні дії
Протипоказання
Лікарські взаємодії
Особливі вказівки
Передозування
Умови зберігання
Термін зберігання
Умови відпустки з аптек
Виробник
Власник реєстраційного посвідчення
Kadcyla
Kadcyla побічні ефекти